解读罕见病：什么是戈谢病

　　罕见病（Rare Disease），是指流行率很低、很少见的疾病，一般为慢性、严重性疾病，常危及生命。我国尚无罕见病的官方定义，世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口的0.065%～0.1%之间的疾病或病变。国际确认的罕见病有六七千种，约占人类疾病的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的。根据医学文献显示，每个人的基因当中平均约有7组到10组基因存在缺陷，一旦父母双方存在相同的缺陷基因，孩子就有可能患上罕见病。因罕见病患病人数少、缺医少药且往往病情严重，所以也被称为“孤儿病（orphan diseases）”，治疗罕见病的药物也被称为“孤儿药（orphan drug）”。

　　国际罕见病日（Rare Disease Day）由欧洲罕见病组织（EURORDIS）于2008年发起，确定2月29日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。国际罕见病日旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注。瓷娃娃罕见病关爱中心成为国际罕见病日中国区唯一的推广伙伴。

　　2009年2月28日，欧洲、北美、拉丁美洲、中国等30多个国家和地区的罕见病组织参加了第二届国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。国际罕见病日活动举办四届以来，已有50多个国家和地区参与，举行了超过1000场次各类活动，影响了数千万各国民众，推动了多个国家和地区罕见病政策的建立和完善。2012年2月29日是第五届国际罕见病日，今年的口号是“Rare But Strong Together”。

　　第五届国际罕见病日，既2012国际罕见病日中国区推出“四叶草”的形象，以此呼吁全社会关注罕见病。一般的苜蓿草只有三片叶子，在10万株苜蓿草中，才会有一株四片叶子的变种，“四叶草”也就被赋予幸运的含义，因此成为罕见病的标志。同时“四叶草”也寄予罕见病患者充满真爱、健康、希望以及幸福的四重寓意。

　　• 我国尚无罕见病的官方定义，罕见病相关政策法规欠缺；

　　• 绝大部分医务人员对罕见病缺乏治疗经验和研究，对患者束手无策；

　　• 多数罕见病患者对自己的疾病了解甚少，不知如何正确治疗；

　　• 多数罕见病无治疗药物，患者无药可医；

　　• 有治疗方法的罕见病药物价格昂贵，未能进入医保或商业保险，患者家庭无力承担；

　　• 病患长期在家，未能接受正常的学校教育，缺乏就业技能和独立生活的能力；

　　• 部分罕见病患者家庭因病致贫，生活艰难；

　　• 罕见病患者经常受到各种歧视，社会融入困难。国内罕见病群体的问题并没有得到政府、社会的关注和重视，瓷娃娃罕见病关爱中心自2008年开始积极推动罕见病事业发展，通过各种形式向社会呈现该群体的困境和需求，呼吁政府、社会在医疗、教育、就业、救助等方面给予更多的关注和支持，并联合国内罕见病组织以及群体的力量，提供针对这个群体的积极解决方案。

　　• 国内第一本有关罕见病群体心声的内部刊物——《中国罕见病》；

　　• 连续4年积极推动媒体开展罕见病政策倡导；

　　• 开通国内第一个以罕见病为主题的综合性网站中国罕见病网——www.hanjianbing.org；

　　• 搭建全国性罕见病组织发展网络，促进各组织之间的交流和合作；

　　• 初步形成罕见病群体关怀救助网络，为罕见病群体提供急需医疗、教育、就业、生活等方面的救助和支持；

　　• 连续3年联合人大代表、医学专家向全国两会提交有关罕见病立法提案。

　　美国在上个世纪八十年代就制定了罕见病相关法案，对罕见病患者获取医疗援助和社会保障提供了法律依据。此后欧盟、澳大利亚、日本、韩国等国家和地区都制定了罕见病相关法律政策。我国台湾地区也于2000年颁布了《罕见病防治及药物法》对罕见病药物和相关治疗费用实行全额报销。

　　1998年后近130余病人陆续接受世界健康基金会捐赠。自2009年7月22日，中华慈善总会罕见病救助计划——思而赞慈善赠药项目启动仪式暨新闻发布会在人民大会堂隆重举行。 广州中山一院5月30日，有11名戈谢氏患者获免费药物治疗，据中山一院罗学群教授反馈目前有新诊断的戈谢氏病人，这些病人没有药物治疗，强烈呼吁医保机制及相关立法制度的完善以解决高昂医药费用的问题。

　　目前上海已有罕见病医学会，山东省已成立罕见疾病防治协会，北京罕见病医学分会年内有望成立。

    什么是戈谢病？

　　虽然戈谢疾病可能影响任何种族的人员，但对来自东欧（Ashkenazi）的犹太人影响更为普遍。在Ashkenazi的犹太人口中，戈谢病是最普遍的遗传疾病，大约1/450人的概率。在总体人口中，影响的概率是1/10万，按照美国国家戈谢疾病基金的统计，有2500位美国人患戈谢病。近年来发现超过50%的Ⅰ型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。据估计，我国的发病率在1/200,000～1/500,000。

　　分类

　　一般根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经系统症状，将其分成Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3种类型。

　　Ⅰ型

　　又称慢性型、非神经型、成人型　这是最常见的类型。儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。通常I型患者葡萄糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12%～45%。

　　Ⅱ型

　　又称急性型、神经型　多在1岁以内发病，最早于出生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，可在2岁前死亡。除I型的症状、体征外，神经系统症状明显。Ⅱ型患者的葡萄糖脑苷脂酶活力最低，几乎难以测出。

　　Ⅲ型

　　又称亚急性型、神经型　起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现，多数在10岁左右出现。Ⅲ型智力障碍较轻，智商在70左右。根据患者神经系统受累程度，Ⅲ型又分为：Ⅲa型，有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累；Ⅲb型，仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累；Ⅲc型，眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

　　发病原因

　　是一种由基因或基因突变引起的遗传疾病。正常情况下，β-葡萄糖脑苷脂酶把葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺。有戈谢病的患者，不能产生这种酶，因而也不能分解相应脂肪，此种脂肪贮积在肝脏、脾和骨髓中，导致多种器官受累、发病。

　　发病机制

　　主要是因为编码葡萄糖脑苷酯酶的结构基因突变，导致该酶减少或缺乏，致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷脂不能被进一步水解而贮积在溶酶体中，导致细胞失去原有的功能。这些病理性细胞在人体器官中的浸润，造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。

　　临床表现

　　由于葡萄糖脑苷酯酶缺乏的程度不同，戈谢氏病的临床表现有较大差异。

　　发病在婴儿时，表现为出生后即可有肝大脾大3～6个月时已很明显，有吸吮、吞咽困难生长发育落后表现。神经系统症状突出，颈强直头后仰肌张力增高、角弓反张踺反射亢进，最后变为软瘫，无反应脑神经受累时可有内斜面瘫等症状。易并发感染。由于病程短暂，多于婴儿期死亡，因此肝脾脏肿大不如成人型明显无皮肤色素沉着，骨骼改变不显著。

　　儿童期表现生长发育落后，甚至倒退。肝脾进行性肿大，尤以脾大更为明显。肝功能异常，可继发门脉高压。脾功能亢进，可导致全血细胞减少，还可有淋巴结肿大。

　　骨和关节受累，可见病理性骨折。骨X线片显示，骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大呈烧瓶样，是典型的骨X线征象，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。骨化中心愈合较晚。

　　肺受累可表现为咳嗽、呼吸困难、发绀、肺动脉高压。胸X线片显示，有肺浸润病变。眼部表现，可有眼球运动失调，斜视，水平注视困难，球结膜对称性棕黄色楔型斑块，基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。皮肤可出现鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。

　　中枢神经系统受累，可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作以及脑电图异常等。

　　诊断

　　根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。

　　脑电图检查可早发现神经系统浸润在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。

　　产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定也可做产前基因诊断。

　　对有该病家族史的孕妇，可测定培养羊水细胞或绒毛细胞中的β-葡糖脑苷脂酶活性、进行产前诊断。近来，亦已开始藉助PCR方法进行DNA分析，更为容易。如已有一孩为该病患者，则以后的胎儿中有50%可能患有本病，故应对胎儿进行产前酶活力检测，必要时进行人工流产。

　　鉴别

　　戈谢病合并脾脏改变主要与一下疾病相鉴别：

　　1. 尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症)见于婴儿且肝脾也肿大但此病肝大比脾大明显；中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，血细胞化学染色检查时，戈谢病过碘酸雪夫反应为强阳性，尼曼-匹克病为弱阳性。

　　2. 某些代谢性疾病如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等

　　3. 具有肝脾肿大的疾病如血液病中的白血病霍奇金病汉-许-克病(Hand-Schüller-Christiandisease)重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难汉-许-克病除肝大脾大外尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症另外尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。

　　4. 具有戈谢细胞的疾病戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常但由于白细胞太多如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积形成戈谢细胞艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。

　　5.有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudogaucher’scell)它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤(plasmocytoidlymphoma)及慢性髓性白血病它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做酶学活性测定。

　　治疗方法

　　在1991年，酶替代治疗（ERT）变成对戈谢病第一有效治疗方法，治疗由根据研究提供的改性型葡糖脑苷脂酶组成。治疗每隔两周治疗一次，每次花1-2小时。酶替代疗法能缓解戈谢病的症状，让患者享受更好的生活质量。

　　对症治疗

　　以往对戈谢氏病仅给予对症治疗，包括支持、营养、输血或输红细胞，对Ⅱ型患者还需给予止痛、解痉等。脾切除适用于巨脾伴脾功能亢进患者，年龄在4～5岁以上。为了预防脾破裂、改善出血和感染症状，对I型和部分Ⅲ型戈谢氏病患者建议行脾切除术。随着酶替代治疗(ERT)的推广，目前已很少应用脾脏切除术缓解症状。

　　酶替代治疗

　　1989年，国外开始使用胎盘提取的阿糖苷酶(algIucerase)治疗戈谢氏病，1991年又推出了基因重组的酶制剂伊米苷酶(imiglucerase)应用于临床。目前，国际上已有超过5000例患者应用ERT，部分患者用药超过10年。大量文献报告证明ERT安全有效。ERT不良反应较少，约15%患者产生IgG抗体(大部分出现在前6个月，1年以后很少出现)，3%～4%患者产生lgE抗体和过敏反应。经过持续ERT，一般约24～36个月后IgG抗体会逐渐转阴。

　　其他治疗

　　葡萄糖脑苷脂合成抑制剂N-丁基-脱氧野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通过美国FDA以及欧洲EMEA认证，应用于成人轻症戈谢氏病患者，但尚未批准应用于儿童，为口服制剂，应用相对方便，不良反应为腹泻、感觉异常以及轻微震颤，以及轻微呕吐等消化道症状，一般通过调整饮食可以控制。另外，脱氧野尻霉素的衍生物即神经酰胺的类似物已经完成I期临床试验，初步结果令人满意。 据悉，目前国际上有通过造血干细胞移植治疗戈谢氏病的报道，但病例很少，尚缺乏循证医学的基础。并发症

　　脾脏正常结构遭破坏和纤维化；肝脏有不同程度的纤维化；脊椎骨、股骨呈骨质囊性侵蚀和病理骨折；脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。